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上科大科学家全球首次解析人源大麻素受体“阴阳双面”

2017年07月07日 18:18:56 来源: 新华网

    新华网上海7月7日电(记者刘雪)上海科技大学iHuman研究所科研团队在全球率先成功解析了人源大麻素受体CB1与激动剂四氢大麻酚类似物复合物的三维精细结构,揭示了大麻素受体在激动剂调控下的结构特征和激活机制。这项研究成果同时有助于推动大麻的科学药用研究。

    这项研究成果于7月6日凌晨在国际顶尖学术期刊《自然》发布。

    大麻素受体CB1是人体中枢神经系统表达量最高的G蛋白偶联受体(GPCR)之一,它对人的精神和情绪调节至关重要。

    GPCR是人体内最大的细胞膜表面受体家族,在细胞信号转导过程中发挥核心作用;同时也是药物研发领域的“宠儿”,目前有近40%的上市药物以GPCR为作用靶点。

    GPCR家族成员具有非常保守的七次跨膜螺旋结构,配体与受体结合后,通过跨膜区的构象变化,将信息传递到细胞内。配体的性质决定GPCR的状态:起激活作用的配体(激动剂)使受体活化,而起抑制作用的配体(拮抗剂)则抑制受体活性的发挥,受体与这两类配体结合后呈现的三维结构可以说是这个受体的“阴阳双面”。针对不同的GPCR,激动剂或拮抗剂配体具有不同的药物开发价值。

    大麻素受体CB1的激动剂在疼痛、炎症、多发性硬化症、神经退行性疾病、肥胖症、癫痫及肝纤维化等的治疗中有非常大的潜力。去年10月,iHuman研究所团队率先在国际顶级学术期刊《细胞》上发表了人源大麻素受体CB1与拮抗剂小分子AM6538复合物的高分辨率三维结构,该结构揭示了CB1在非活化状态下的构象以及拮抗剂小分子与受体之间的作用模式。但激动剂小分子,例如大麻里的主要精神类成分THC,是如何与CB1相互作用以及受体的活化机制等尚不清楚。

    上科大iHuman研究所的这项最新研究成果揭示了激动剂小分子与CB1的相互作用模式,从分子水平解释了为什么大麻素受体CB1可以与多种不同类型的配体相互作用,参与和调控人体中多种非常重要的生理活动,同时也为今后针对GPCR的药物设计开辟了新思路。

    上科大iHuman研究所副所长、教授刘志杰说,掌握了CB1与激动剂和拮抗剂复合物的三维结构信息,相当于看清了这个受体的“阴阳双面”,不仅对于内源性大麻素系统的功能机制研究极其重要,对一系列疾病,如炎症、疼痛和多发性硬化症等的药物研发有重要的指导意义。同时,当前国际上普遍存在大麻滥用等争议问题,如何科学评判大麻对人体的不良影响,如何把大麻中对人体有治疗效果的有效成分开发成非成瘾性的治疗药物也是人们面临的重要问题。因此该研究具有非常重要的社会价值。

【纠错】 [责任编辑: 李硕 ]

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