李进：胃希望续航，胃癌诊疗知多少

  胃癌是中国的高发癌种，全球三分之一以上的病例发生在中国。中国胃癌患者早期占比低，约65%的患者确诊时已进入晚期。HER2是一种酩氨酸激酶受体促生长蛋白，表达于多种肿瘤表面，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌。数据显示，胃癌患者中HER2阳性率近20%，这一型别的胃癌侵袭性更强，更易复发转移。

  8月13日，新一代抗体药物偶联物(ADC)德曲妥珠单抗获中国国家药品监督管理局附条件批准单药用于治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者。新华网专访中国药科大学附属上海高博肿瘤医院院长、同济大学附属上海东方医院终身教授李进就相关问题答疑解惑。

  问：胃癌是我国的高发癌种，请您谈谈目前我国胃癌整体的发病现状如何？其中HER2是胃癌的重要靶点之一，HER2阳性胃癌发病情况如何？

  李进：胃癌是一个比较重要，需要引起中国人关注的癌症。在全世界范围之内，大概有43%的胃癌患者在中国，这是一个占比非常大的人群，所以需要引起重视。

  在进入分子靶向治疗时代之后，我们对于靶点的了解和分型就非常重要。如果我们知道了这个肿瘤的靶点，与此同时又有了靶向药物，那治疗效果就会比较显著。

  在肺癌领域，有EGFR、KRAS、ROS-1等靶点，是引起广泛大家关注的。但在胃癌领域则相对较少，因为胃癌是一个异制性特别强的肿瘤，没有一个特别优势的突变基因。在这其中有一个靶点，也就是胃癌领域开发的第一个靶向药物。大家都知道曲妥珠单抗，它针对的靶点就是HER2。HER2是胃癌领域非常重要的一个靶点，在胃癌患者中HER2的表达占比是最高的，总体加起来，HER2的表达大概能够占到25%-30%左右。

  问：目前HER2阳性晚期胃癌主要有哪些治疗手段？这类患者主要的诊疗痛点有哪些？

  李进：胃癌的一线治疗是化疗联合曲妥珠单抗。针对HER2阳性的患者，未来如果HER2治疗失败之后，就会进入二线治疗。现在二线治疗的标准是紫杉醇，或者紫杉醇联合雷莫西尤单抗。三线治疗，目前我们国家批准的是阿帕替尼或者PD-1单抗。

  过去三线治疗的话，大概半年的生存，PFS（无进展生存时间）更短，大概两个月左右。如果说我们能够有半年左右的PFS（无进展生存时间），有一年的OS（总生存时间）的话，相对来讲还是给病人带来了很多帮助。

  问：近期，新一代ADC药物德曲妥珠单抗获批用于HER2阳性晚期胃癌治疗，请您科普下什么是ADC药物？

  李进：ADC药物就是在一个靶向药物上安装一个“弹头”，如果把单克隆抗体比做“导弹”，在里面安装核弹头，就相当于我们现在ADC抗体偶联装的化学药物。这个“弹头”实际上是一个化疗药物，只不过我们用一个连接线把单克隆抗体跟化疗药物连在一起。而化疗药物它毒性特别大，这就对ADC药物提出了相当高的技术要求。

  如果“弹头”设计的不好，那毒性不够，可能疗效就会显示不出来。除此之外，连接子还要能分解，到了细胞之后要把它“切断”，在溶酶体里“切断”之后，才能破坏肿瘤细胞，杀伤肿瘤细胞。它还要能够在破裂之后，被旁边的肿瘤细胞吞噬，这我们称之为“旁观者效应”。这就要求这个弹头要特别小，便于旁边的肿瘤细胞吞噬。如果特别大，很有可能因为吞噬不了，就杀不了旁边的肿瘤细胞，“旁观者效应”就会比较差。所以说我们单克隆抗体它是一个要求技术要求比较高的一个抗肿瘤产品，它不但要靶点精准、结合力要强、连接子要设计好，这一系列的因素决定了ADC的治疗效果。

  问：在您看来德曲妥珠单抗的获批将给晚期胃癌患者带来哪些获益？

  李进：目前抗HER2的ADC药物，国内外有好多家已经上市了，现在处于一个百花齐放、百家争鸣的状态。当然第一三共是拔了头筹，是第一个尝试的，它不但针对乳腺癌，同时也开发了对胃癌HER2阳性病人的治疗。

  ADC在过去的临床研究过程当中，不管是国际多中心也好，还是在我们自己启动的中国人群临床研究也好，都能够接近一年的OS（总生存时间）。我觉得这个成绩还是相当不错的。当然我相信未来可能会开发更多的产品，如果在二线治疗、三线治疗，在HER2 ADC的基础上再联合PD-1单抗（免疫治疗）。我相信可能（总生存时间）就不是一年，也许可能有一年半或者更长的时间。