新华网上海6月25日电（记者龚雯）25日，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏教授、江一舟教授团队在国际学术期刊《自然·医学》发表的一项研究成果显示，该团队基于AI技术，整合528例三阴性乳腺癌患者多模态信息，明确非典型的抗原呈递肥大细胞是抗PD-1免疫治疗效果发挥的关键因素，它可以激活肿瘤反应性T细胞，促进抗肿瘤免疫应答。

　　乳腺癌是目前全球女性发病率最高的恶性肿瘤。其中，约占乳腺癌总体人群15%左右的三阴性乳腺癌，因恶性程度高、患者生存时间较短，素有最“毒”乳腺癌之称。以PD-1抑制剂为代表的免疫疗法已经成为三阴性乳腺癌的重要治疗手段，然而，超过50%患者会发生免疫治疗耐药。

　　研究团队发现，临床常用的抗过敏药物——色甘酸钠可以诱导抗原呈递肥大细胞，从而逆转肿瘤患者免疫治疗耐药的情况。基于此，该团队构建乳腺癌领域逆转免疫治疗耐药的临床研究平台——“复兴”，并针对既往免疫治疗耐药、后续几乎“无药可医”的转移性三阴性乳腺癌患者，开展“色甘酸钠+免疫治疗”创新靶向免疫治疗策略临床研究。结果显示，采用该种创新靶免方案的患者治疗有效率，从既往的约10%大幅提升到50%。

　　复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任兼大外科主任邵志敏表示，该研究瞄准三阴性乳腺癌患者免疫治疗耐药痛点，聚焦肿瘤微环境，探究解析发生耐药的分子机制，进而完善“临床-基础-临床”的“反转化”研究模式，发现了破解临床难题的关键“密码”，打通了分子机制到临床转化的研究“壁垒”，为免疫治疗耐药后“无药可治”的三阴性乳腺癌患者提供精准治疗新希望。

　　邵志敏表示，肿瘤生态对于肿瘤的分子生物学行为和治疗响应具有重要意义，三阴性乳腺癌的微环境相较于其他亚型的乳腺癌更为复杂，从而导致治疗策略更难以制定。对于抗PD-1免疫治疗耐药的研究更是三阴性乳腺癌治疗领域的重要挑战。

　　据悉，肥大细胞是人体免疫细胞的一种，主要位于黏膜等机体屏障组织，发挥重要的免疫调节功能。既往研究发现，肥大细胞在不同肿瘤中的特征存在巨大差异，即便在同一种肿瘤中也存在明显不同的表型。

　　为了探索抗原呈递肥大细胞的靶向治疗价值，研究团队进行深入探索。在充分论证该种细胞具有免疫激活潜力后，研究团队纳入了484例三阴性乳腺癌患者，发现无论对于原发性、转移性患者，基线肿瘤抗原呈递肥大细胞浸润均为抗PD-1免疫治疗获益的独立预测因素。

　　随后，团队关注到抗原呈递肥大细胞相比于其他肥大细胞亚群，表现为过敏表型较弱、细胞发育较晚的特征，在实验平台进行平行、重复论证，发现临床常用的抗过敏药物——色甘酸钠具有促进抗原呈递肥大细胞功能、逆转免疫治疗耐药的潜在应用价值。基于此，研究团队启动“复兴”临床研究平台。

　　在纳入该项研究的患者中，100%接受过免疫治疗、100%接受过紫杉类化疗药物、90%接受过抗血管靶向治疗、40%具有超过3处的转移灶、30%接受过2线以上治疗，目前在临床上认为几乎“无药可治”。既往开展的各项临床试验中，这类患者接受后线治疗的有效率仅为约10%；而联合使用色甘酸钠的靶免联合方案的肿瘤客观缓解率高达50%，治疗有效率提高近4倍。并且，该联合方案安全性可控，尚未观察到新的不良反应，可实现临床的安全管理。

　　“针对潜在的创新分子或抑制剂开发可以实际临床应用的药物，常常需要数以10年计的时间”，江一舟表示，目前长周期的药物研发链条下，在明确肿瘤耐药分子机制的基础上，应用现有的药物打出“组合拳”，是临床上经济、高效的方案。“复兴”平台是针对免疫治疗耐药三阴性乳腺癌患者的新药、新方案应用平台，核心目的是将在基础研究中发现的具有创新应用潜力的治疗策略实现临床转化，从而真正让患者获益。研究中，色甘酸钠联合治疗方案获得可喜结果，后续有望实现快速的临床应用。

　　据了解，邵志敏领衔团队早在十余年前便开始致力于破解三阴性乳腺癌精准治疗难题。此次三阴性乳腺癌“反转化”研究模式的创新和“复兴”研究平台的建立，将打通既往基础研究与临床应用之间的壁垒，进一步指导三阴性乳腺癌精准免疫治疗的临床实践。

　　邵志敏表示，肿瘤医院还牵头成立了乳腺癌精准治疗协作组，旨在协作开展多中心乳腺癌精准治疗的临床研究，推进医产融合。